以免疫檢查點抑制劑（ICIs）為代表的新型免疫治療進入中國已經(jīng)4年了，不僅引領(lǐng)著腫瘤治療的風(fēng)向，而且深刻改變了腫瘤治療的臨床實踐。

隨著多款國產(chǎn)程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑的上市和進入我國醫(yī)保目錄，免疫治療的價格越來越親民，已經(jīng)成為廣大腫瘤患者的一線治療選擇。

為何要盡早使用ICIs？

免疫治療的機制是調(diào)動機體的免疫系統(tǒng)，增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，殺傷腫瘤細胞。免疫治療通常可分為主動免疫治療（如腫瘤疫苗等）、被動免疫治療（如單克隆抗體、過繼性細胞治療等）和非特異性免疫調(diào)節(jié)劑治療（如細胞因子、ICIs等）。

其中，ICIs的作用原理是用工程化單克隆抗體拮抗被腫瘤細胞利用以阻礙抗腫瘤應(yīng)答的免疫檢查點（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3和LAG-3等）通路，從而增強抗腫瘤應(yīng)答。目前，已經(jīng)用于或即將用于臨床的ICIs主要包括PD-1/PD-L1抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)抑制劑、T細胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）抑制劑和淋巴細胞活化基因3（LAG-3）抑制劑等。

ICIs發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的根本是T細胞激活。在經(jīng)歷腫瘤細胞表達和釋放腫瘤抗原、抗原呈遞細胞處理和呈遞腫瘤抗原之后，T細胞在淋巴結(jié)內(nèi)得以啟動和激活；之后活化的T細胞釋放入血，在經(jīng)歷遷移、滲透和識別腫瘤細胞之后，最后殺死腫瘤細胞。

值得注意的是，T細胞在被激活之后，一部分分化成效應(yīng)T細胞，直接發(fā)揮殺傷作用，另外一部分則分化成記憶T細胞，長期在患者體內(nèi)存活，在再次遇到腫瘤抗原之后，分化成效應(yīng)T細胞。這就是ICIs為何能導(dǎo)致部分患者長期生存的原因。

基于上述理論，我們可以得知，效應(yīng)T細胞的高活性和記憶T細胞的形成是ICIs取得良好療效的基礎(chǔ)。在免疫編輯的過程中，處于免疫清除和免疫平衡階段的患者體內(nèi)的效應(yīng)T細胞活性優(yōu)于處于免疫逃逸階段的患者，記憶T細胞的數(shù)量也會更多。

換句話說，無論對于哪一期的腫瘤患者而言，如果早期使用ICIs，更容易克服和糾正免疫逃逸，使機體恢復(fù)到免疫清除和免疫平衡階段。因此，腫瘤患者接受ICIs的時機越早越好。

一線使用ICIs是最佳臨床選擇

1、單藥一線免疫治療，優(yōu)于二線治療

臨床實踐已經(jīng)證明，對于晚期腫瘤而言，一線使用ICIs的療效優(yōu)于二線或后線使用。以非小細胞肺癌（NSCLC）單藥治療為例，KEYNOTE-024、KEYNOTE-042研究顯示，帕博利珠單抗一線單藥治療PD-L1 ≥50%和≥1%晚期NSCLC的5年總生存（OS）率分別達31.9%及16.6%。這兩個數(shù)據(jù)都高于二線使用帕博利珠單抗（KEYNOTE-010研究）的結(jié)果，即TPS≥ 50%和TPS ≥1%患者的5年OS率分別為25.0%和15.6%。

雖然這種非頭對頭的不同線數(shù)的數(shù)據(jù)比較尚不能完全說明問題，但是在每個臨床研究中，研究組和對照組的比較都有非常顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。

2、免疫聯(lián)合治療是大部分，晚期腫瘤患者一線治療

對于大部分晚期腫瘤而言，免疫聯(lián)合治療（包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合抗血管生成藥物或雙免疫治療等）早就成了標準的一線治療。以晚期NSCLC為例，無論是國產(chǎn)PD-1抑制劑還是進口PD-1抑制劑，無論是PD-1/PD-L1抑制劑還是CTLA-4抑制劑，各種聯(lián)合模式都已經(jīng)取得了非常不錯的成績，在國內(nèi)外獲批大量的一線治療適應(yīng)證。

對晚期肝癌、腎癌而言，免疫聯(lián)合抗血管生成藥物則是主要的一線治療聯(lián)合選擇。此外，雙免疫治療在晚期腎癌、NSCLC、胸膜間皮瘤、惡性黑色素瘤、結(jié)直腸癌等多種腫瘤中已經(jīng)獲批一線治療的適應(yīng)證。

3、ICIs在部分局部晚期，腫瘤治療中非常重要

對于部分局部晚期腫瘤患者，ICIs也可以盡早介入。PACIFIC研究旨在評估度伐利尤單抗在經(jīng)含鉑方案同步放化療后未發(fā)生疾病進展的局部晚期NSCLC患者中鞏固治療的療效。2017年，該研究公布了首個結(jié)果，即同步放化療后度伐利尤單抗鞏固治療組的無進展生存（PFS）期顯著優(yōu)于安慰劑組，并很快地改寫了臨床實踐。該研究近期報道5年生存率可達42.9%，且1/3的患者在5年時仍處于無進展生存狀態(tài)。

4、可手術(shù)腫瘤患者能從圍手術(shù)期免疫治療中獲益

新輔助免疫治療在可手術(shù)的NSCLC、食管癌、乳腺癌患者中也取得了明顯的成績。近年已陸續(xù)有多項臨床研究報道ICIs單藥或聯(lián)合化療、雙免疫治療應(yīng)用于NSCLC新輔助治療使接受手術(shù)患者的主要病理學(xué)緩解（MPR）達新輔助化療的2倍，且安全性良好。2021年，Ⅲ期CheckMate 816研究顯示納武利尤單抗+化療新輔助治療顯著改善了病理學(xué)完全緩解（pCR）率。2022年3月4日，基于Ⅱ期NADIM研究，美國食品與藥物管理局（FDA）批準納武利尤單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療用于可切除NSCLC成人患者新輔助治療。

輔助免疫治療不僅在NSCLC，而且在食管癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、尿路上皮癌、腎癌等腫瘤中都取得了成功。以NSCLC為例，基于IMpower 010研究，2022年3月16日，NMPA批準阿替利珠單抗單藥用于≥1%腫瘤細胞PD-L1染色陽性、經(jīng)手術(shù)切除及以鉑類為基礎(chǔ)化療后的Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者的輔助治療。最近，KEYNOTE-091研究也證實，無論PD-L1表達水平，帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合輔助化療作為手術(shù)切除后ⅠB-ⅢA期NSCLC患者的輔助治療，顯著改善了患者的無病生存期。

總結(jié)：

綜上所述，理論研究和臨床實踐一致表明，在遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，免疫治療應(yīng)該早用、多用，而不是將其作為腫瘤患者的最后一根“救命稻草”。

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