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晚期癌癥從無(wú)藥可用到全部病灶消失，五年里她用了這三種藥
發(fā)布時(shí)間：2023-07-27 發(fā)布者 ： 瀏覽：907次
BRAF 是 RAS-RAF-MAPK 信號(hào)通路的重要組成部分。約 8%～12% 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者存在 BRAF 突變，其中 V600E 是最常見的突變位點(diǎn)。大量研究表明，BRAF V600E 突變通常發(fā)生在右半結(jié)腸癌，呈低分化、粘液型腫瘤，多出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管 BRAF 抑制劑 (如康奈非尼、達(dá)拉非尼、維莫非尼) 或 MEK 抑制劑 (如曲美替尼、貝美替尼) 單藥治療在黑色素瘤患者中的治療應(yīng)答率高達(dá) 60%～80%，但在結(jié)直腸癌中只有 5% 的應(yīng)答率。
今年 5 月，來(lái)自?shī)W地利威爾斯-格里斯基興醫(yī)院的 Gudrun Piringer 教授及其研究團(tuán)隊(duì)在 Frontiers in Oncology 上發(fā)表了題為「Ongoing complete response after treatment cessation with dabrafenib, trametinib, and cetuximab as third-line treatment in a patient with advanced BRAFV600E mutated, microsatellite-stable colon cancer: A case report and literature review」的文章，分享了一例 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結(jié)腸癌患者，經(jīng)達(dá)拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗三線治療后取得持續(xù)完全緩解的經(jīng)典病例。
三藥聯(lián)合，52 歲的她重獲新生
基本情況：患者女，52 歲，既往體健，因「便秘、腹痛、惡心 3 天」于 2017 年 2 月就診。查體示腹脹、左側(cè)輕壓痛，血液化驗(yàn)顯示貧血，腹部 CT 顯示肝臟存在一個(gè) 3 cm 的可疑病灶和降結(jié)腸可疑腫塊，結(jié)腸鏡顯示降結(jié)腸存在一個(gè) 5 cm 的非梗阻性腫瘤，活檢明確為結(jié)腸腺癌。肝臟 MRI 顯示在肝臟Ⅵ、Ⅶ段存在 2 個(gè)可切除轉(zhuǎn)移灶。
圖 1 患者治療過(guò)程中 CT 變化：(A) 2017 年 2 月基線 CT；(B) 2017 年 6 月 CAPOX 輔助化療后的 CT；(C) 2018 年 10 月，達(dá)拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗治療 1 年后的 CT
2017 年 2 月，患者接受了結(jié)腸次全切除術(shù)同步肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，術(shù)后病理顯示原發(fā)腫瘤為低分化、MSS、Her2 陰性、BRAF V600E 突變型結(jié)腸腺癌，侵犯周圍淋巴管和神經(jīng)，淋巴結(jié)陽(yáng)性（8/14）；肝轉(zhuǎn)移灶全部切除，病理證實(shí)為轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)腫瘤 FoundationOne? 全面基因組測(cè)序分析顯示 BRAFV600E 突變、PTEN 缺失、DDR1 R514C 突變、KDM5A R782Q 突變、TP53 Y234 突變、MSS 型，腫瘤突變負(fù)荷為 0 Muts/Mb；
術(shù)后計(jì)劃予 6 個(gè)月的卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑 (CAPOX) 輔助化療。然而，在 CAPOX 方案輔助化療 3 個(gè)月后，2017 年 6 月 CT 顯示肝臟新發(fā) 5 個(gè)轉(zhuǎn)移灶，腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原 (CEA) 升高；
2017 年 6 月至 9 月，患者接受 FOLFIRI 聯(lián)合貝伐單抗一線姑息治療，治療 3 月后 CT 顯示肝臟轉(zhuǎn)移灶較前進(jìn)展，伴 CEA 持續(xù)升高；
因肝轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除，患者入組 BEACON 臨床試驗(yàn)，接受 FOLFIRI 聯(lián)合西妥昔單抗治療 2 個(gè)月，2017 年 11 月 CT 顯示肝轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)進(jìn)展，伴新發(fā)肺轉(zhuǎn)移及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CEA 繼續(xù)升高；患者退出 BEACON 臨床試驗(yàn)；
2017 年 12 月，由于無(wú)藥可用，患者開始嘗試超適應(yīng)癥用藥，即達(dá)拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗三藥聯(lián)合治療，治療 2 月后 CT 顯示肝、肺及腹膜后淋巴結(jié)部分緩解；繼續(xù)治療 2 月后肝、肺及腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾乎完全消失；2018 年 8 月，CT 顯示病情穩(wěn)定；2018 年 10 月，PET/CT 顯示完全緩解；
2018 年 10 月，患者因 3 級(jí)皮膚毒性 (膿皰性丘疹) 及反復(fù)尿路感染停用西妥昔單抗，繼續(xù)達(dá)拉非尼+曲美替尼治療，耐受良好；
2022 年 2 月，應(yīng)患者要求停止達(dá)拉非尼+曲美替尼治療，后續(xù)接受觀察和等待策略，每 3 個(gè)月復(fù)查 CT 及血 CEA；
直至 2023 年 1 月，患者仍處于完全緩解狀態(tài)，總體狀況良好。
圖 2 患者治療全過(guò)程
圖 3 2017 年 2 月至今患者治療過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物 CEA 變化情況
本案例所報(bào)道的在晚期 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結(jié)腸癌患者中，停止使用達(dá)拉非尼+曲美替尼+間歇性西妥昔單抗作為三線治療取得的療效是獨(dú)一無(wú)二的，即使停藥后也能實(shí)現(xiàn)持續(xù)完全緩解。
達(dá)拉非尼+曲美替尼+西妥昔單抗：
三藥聯(lián)合有何依據(jù)？
首先，本病例患者所使用的達(dá)拉非尼是靶向 BRAF V600E 的抑制劑，曲美替尼是靶向 MEK 激酶的抑制劑，而西妥昔單抗則是靶向 EGFR 蛋白的單克隆抗體。
BRAF 基因?yàn)?EGFR-RAS-RAF-MEK-ERK 信號(hào)通路中的重要成員。盡管在結(jié)直腸癌中 BRAF V600E 突變幾乎不與 RAS 突變重疊，然而有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中存在強(qiáng)大的自適應(yīng)反饋信號(hào)，即使 BRAF 或 MEK 被抑制，MAPK 信號(hào)通路依然可以通過(guò) EGFR 的激活而被再次激活?；诖?，BRAF/MEK/EGFR 三靶聯(lián)合方案得到了堅(jiān)實(shí)的理論支持。
一項(xiàng)Ⅰ期研究納入 142 例 BRAF V600E 突變型結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)接受 BRAF/MEK/EGFR 三靶聯(lián)合方案治療，結(jié)果顯示：
A 組（達(dá)拉非尼+曲美替尼+帕尼單抗）：治療反應(yīng)率為 21%，其中 1 例患者獲得完全緩解，中位 PFS 為 4.2 個(gè)月，中位 OS 為 9.1 個(gè)月；
B 組（達(dá)拉非尼+帕尼單抗）：治療反應(yīng)率為 10%，其中 1 例患者獲得完全緩解，中位 PFS 為 3.5 個(gè)月，中位 OS 為 13.2 個(gè)月；
C 組（曲美替尼+帕尼單抗）：治療反應(yīng)率為 0%，未報(bào)告有效緩解，中位 PFS 為 2.6 個(gè)月，中位 OS 為 8.2 個(gè)月。
該研究進(jìn)一步對(duì)所有患者的微衛(wèi)星狀態(tài)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與 MSS 型患者相比，MSI 患者的 PFS 有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著增加的趨勢(shì)。所有 MSS 患者在上述聯(lián)合治療的獲益均不超過(guò) 1 年，然而在 MSI 隊(duì)列中有一名患者獲得了持續(xù)超過(guò) 24 個(gè)月的部分緩解，另一名患者獲得完全緩解超過(guò) 26 個(gè)月。
當(dāng) BRAF V600E 碰上 MSS
通常 BRAF 突變患者多具有高突變負(fù)荷、MSI 和 CpG 島甲基化表型（CIMP）。多項(xiàng)研究顯示，BRAF V600E 突變?cè)?MSI 患者中的發(fā)生率為 34.6%，而在 MSS 患者中的發(fā)生率僅為 6.8%。
Keynote-177 研究顯示，無(wú)論是在總體 MSI-H 人群還是在 BRAF V600E 突變伴 MSI-H 患者中，帕博利珠單抗在 PFS 和 OS 方面均優(yōu)于化療。即使在二線和三線治療中，帕博利珠單抗在 BRAF V600E 突變伴 MSI-H 患者中也顯示出較好的療效，ORR 分別為 20% 和 55%。此外，CheckMate-142 研究也顯示，在先前接受化療的 MSI-H 患者中，無(wú)論 BRAF 是否突變，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療的 ORR 為 55%，12 個(gè)月的 OS 率為 85%。
然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在 MSS 型結(jié)直腸癌中幾乎無(wú)效。早期研究顯示，在 BRAF V600E 突變伴 MSS 型結(jié)直腸癌患者中，康奈非尼+西妥昔單抗+納武利尤單抗治療 22 例患者的 ORR 為 50%，DCR 為 96%，但沒有患者達(dá)到完全緩解。
綜上所述，該例患者由于無(wú)法使用免疫治療，轉(zhuǎn)而采用了 BRAF/MEK/EGFR 三靶聯(lián)合方案，取得了非常顯著的療效，停藥后至今持續(xù)完全緩解，OS 已超過(guò) 5 年。
該案例的成功為探索治療 BRAF V600 突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌提供了重要指導(dǎo)，我們也期望更多的治療方案最終獲批用于晚期結(jié)直腸癌患者。
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作者： 黃玉庭 丁香園腫瘤時(shí)間：專業(yè)介入學(xué)術(shù)平臺(tái) 版權(quán)申明【本官網(wǎng)所有轉(zhuǎn)載文章系出于傳遞更多信息之目的，且明確注明來(lái)源，不希望被轉(zhuǎn)載的媒體或個(gè)人可與我們聯(lián)系，我們將立即進(jìn)行刪除處理】
