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中外肺癌介入治療史
發(fā)布時間：2024-06-04 發(fā)布者 ： 瀏覽：1294次
在我國和世界范圍內(nèi)，肺癌是當今發(fā)生率和死亡率最高的惡性腫瘤之一。肺癌的治療理想選擇是手術切除，但是在已明確診斷的肺癌患者中，僅有20％-30％患者能進行手術治療，其他絕大部分確診時就已是中晚期，失去了手術機會。
隨著我國人口的老齡化的加劇，越來越多的老年人罹患肺癌，老年人常因體力狀況差，合并高血壓、冠心病、慢阻肺等基礎疾病疾病，不能耐受手術或不愿接受手術治療，甚至可能連傳統(tǒng)的化放療也不能耐受。而介入治療技術因其微創(chuàng)性、安全性等，已成為這類肺癌患者的理想治療形式。
圖2：肺癌患者在綜合導管室接受介入治療
我國針對肺癌的治療手段很多，以綜合治療為主，介入治療是其中的重要方法之一。肺癌的介入治療是指經(jīng)供血動脈、經(jīng)皮肺穿刺、經(jīng)纖維支氣管鏡穿刺等介入途徑對瘤體進行直接治療的方法，是目前治療晚期肺癌的重要手段之一，隨著醫(yī)療技術的改進和對肺癌研究的不斷深入，肺癌的介入治療也在不斷發(fā)展。本文詳細闡述了肺癌的介入治療技術發(fā)展歷程。
一、血管內(nèi)介入治療
（一）經(jīng)支氣管動脈灌注化療（BAI）
BAI在1976年首次被報道用于治療非小細胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）。從那時起，隨著醫(yī)學技術的發(fā)展和不斷的臨床實踐，BAI逐漸成為一種重要的局部治療手段，并被廣泛用于治療肺癌及其相關疾病。
肺部腫瘤細胞主要由支氣管動脈供血，BAI可直接將化療藥注射到腫瘤局部，增加腫瘤內(nèi)的藥物濃度，同時可減少與血漿蛋白的結合，從而增加游離藥物濃度，提高藥物效應。
圖3：支氣管動脈造影（載藥導管放置）
另一方面因外周血藥濃度的降低同時也減少了全身毒副反應。因此，BAI在提高療效的同時，可減少藥物不良反應及腫瘤耐藥性的形成。
1991年，Eur J Cancer《歐洲癌癥雜志》的研究認為支氣管動脈灌注絲裂霉素時靶器官的藥物濃度為靜脈給藥的2~6倍，而局部藥物濃度增加1倍其殺滅腫瘤細胞量可增加10倍以上。
圖4:化療藥物灌注
BAI首先經(jīng)支氣管動脈造影明確供血動脈并確認無脊髓動脈分出后，將選用的化療藥物緩慢注入。每次化療的間隔時間一般為1個月。
BAI的主要適應癥有以下三種
①不能手術切除的中晚期肺癌；
②術前化療，抑制瘤細胞轉(zhuǎn)移，降低術后復發(fā)；
③對一些較大的腫瘤術前化療，使腫瘤縮小，為部分患者爭取手術機會。
藥物選用原則上應根據(jù)腫瘤的組織學類型選用最敏感的藥物，采用多種藥物聯(lián)合使用。
BAI嚴重的并發(fā)癥有脊髓損傷、食管炎、食管支氣管瘺、肋間動脈損傷造成背部皮膚壞死及穿刺插管有關的并發(fā)癥。但是隨著導管技術和 DSA 設備的不斷改進和更新，目前微導管超選準確，基本可以避開脊髓動脈、肋間動脈等其它正常動脈，避免正常組織損傷，再加上非離子型造影劑及新抗癌藥物的廣泛應用，BAI治療肺癌的不良反應越來越少。
影響B(tài)AI療效的因素多種多樣，大多數(shù)學者認為BAI的療效與腫瘤的供血、腫瘤的組織學類型、分期、對抗癌藥物的敏感性及用量、插管的技術水平及治療次數(shù)等因素有關。
目前臨床一般認為：
多血管型優(yōu)于少血管型；
靶血管單支優(yōu)于多支供血；
靶血管為支氣管動脈灌注優(yōu)于肋間動脈；
中心型肺癌優(yōu)于周圍型肺癌；
小細胞癌、鱗癌優(yōu)于腺癌；
肺癌臨床分期的早期優(yōu)于晚期；
聯(lián)合用藥優(yōu)干單一用藥；
多次用藥優(yōu)干單次用藥；
腫塊小者優(yōu)于腫塊大者。
BAI屬短時間高濃度的腫瘤沖擊療法，對全身血液中的腫瘤細胞和遠處轉(zhuǎn)移灶療效其微；另外，BAI畢竟是一種侵入性手術，反復穿刺插管有一定的損傷，而支氣管動脈內(nèi)導管藥盒留置又有一定的困難，患者難以長期堅持治療，其遠期療效尚不盡人意。因此，BAI必須聯(lián)合其它治療方法以提高患者的生存率。
（二）經(jīng)支氣管動脈化療栓塞（BAE）
自1964年，Viamonte首先進行支氣管動脈造影以來，涌現(xiàn)越來越多的支氣管動脈栓塞、化療栓塞等局部介入治療方案。BAE是應用栓塞材料阻斷腫瘤的血液供應，使腫瘤缺血、壞死和縮小，并且可使腫瘤組織內(nèi)藥物較長時間保持高濃度，有效地殺死癌細胞。腫瘤的生長離不開氧和營養(yǎng)物質(zhì)，這些物質(zhì)主要是通過腫瘤的供血動脈來獲取。栓塞腫瘤的供血動脈，可以阻止腫瘤的生長，使腫瘤細胞缺血壞死。
圖5:造影顯示腫瘤供血動脈被栓塞（左→右）
隨著插管技術的不斷改進、微導管及超滑導絲的開發(fā)和應用、DSA設備的更新，還有栓塞材料的多樣化（由明膠海綿到超液化碘化油、中藥白芨微粒、PVA顆粒、載藥微球等），目前BAE 應用得越來越廣泛，其療效也越來越顯著，而并發(fā)癥也逐漸減少。
總體來看，BAE療效要優(yōu)于單純BAI治療效果。
影響B(tài)AE療效的因素較多，主要有以下四種。
1.治療次數(shù)：如僅做1~2次，由于種種原因放棄進一步治療，或是支氣管動脈因化療藥物刺激和栓塞導致管腔狹窄。閉塞，側枝循環(huán)形成，療效降低；
2.藥物敏感性：最好治療前均能取到病理結果，根據(jù)不同病理類型選擇化療藥物，效果不理想時應及時調(diào)整化療方案；
3.腫瘤血供：腫瘤血供豐富者，不成熟的腫瘤血管內(nèi)皮細胞少而有擴大空隙，藥物容易充分進入及滲透到腫瘤細胞，有利于抗癌藥物的虹吸、滯留和吸收，治療效果好。少血管型缺乏上述特點，療效較差。瘤有多支血供，僅找到1支血管，尤其是侵犯胸壁、縱隔淋巴結及鎖骨上淋巴結轉(zhuǎn)移者，鄰近體循環(huán)動脈往往增粗，供應腫瘤生長；
4.腫瘤有遠處轉(zhuǎn)移：這部分病例就單純原發(fā)病灶而言，治療是有效的。但對轉(zhuǎn)移灶療效較差。
臨床上還有經(jīng)支氣管動脈和肺動脈雙重灌注化療術，經(jīng)肺動脈灌注化療術（pulmonaryarterial infusion，PAI），其理論基礎均在于肺動脈參與腫瘤供血。此外，臨床上還采用經(jīng)支氣管動脈皮下埋泵方式，為病人提供一條永久性或半永久性的給藥通道，避免反復穿刺插管，可定期間斷反復注藥，方便快捷，增加療效。但其缺點是此技術仍存在導管阻塞、移位易干脫落等并發(fā)癥。在置入方法、導管材料、制作工藝等方面仍有待于進一步改進。
二、非血管介入治療
（一）經(jīng)皮穿刺介入治療
20世紀70年代末到80年代初，經(jīng)皮穿刺術在介入放射領域得到了廣泛應用。經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部注射治療指在X線、B超、CT等影像導向下經(jīng)皮膚穿刺腫塊并直接將藥物注射入瘤體內(nèi)，使組織凝固變性壞死而治療腫瘤的方法。
圖6:CT引導下對肺癌患者經(jīng)皮穿刺
注射藥物有無水酒精、化療藥物、碘油、熱鹽水、醋酸、放射性同位素微粒、免疫因子、野生型P53 基因、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor.TNF）、干擾素（interferonIFN）、白細胞介素（interleukinIL）等。
該方法具有簡單、方便、安全、實用、有效的特點，但對于瘤體邊緣效果有限，常作為BAI 和BAE的輔助治療方法，目前臨床上開展較多的是經(jīng)CT導向下碘粒子植入。2009念田桂源等在CT引導下經(jīng)皮穿刺植入碘粒子近距離內(nèi)照射治療21例晚期非小細胞肺癌，結果顯示，21例患者中完全緩解7例部分緩解12例，穩(wěn)定（無變化）2 例。1年生存率為90.5%，未見嚴重并發(fā)癥和治療相關的放射性損傷。
（二）經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部消融治療
經(jīng)皮穿刺腫瘤內(nèi)局部消融治療包括射頻消融治療（RFA）、電化學治療（ECT）、經(jīng)皮微波凝固治療（PMCT）、激光光動力療法（PDT）、冷凍消融治療（cryoablation）等等。
20世紀90年代初，RFA成為一種發(fā)展迅速且應用廣泛的腫瘤熱毀損技術，早期采用單電極和雙電極，效果顯著。臨床應用較多的CT引導下肺癌射頻消融治療。
其原理是在腫瘤組織內(nèi)施以一定頻率的射頻電流產(chǎn)生高頻率電磁波，組織內(nèi)極性分子發(fā)生高速震蕩產(chǎn)生摩擦，將射頻能轉(zhuǎn)化為熱能，當溫度達到90℃時，可有效快速殺死局部腫瘤細胞，同時可使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個反應帶，有利干防止腫瘤轉(zhuǎn)移，治療后的炎癥反應可進一步導致腫瘤壞死。
圖8:射頻消融術治療肺癌的器械
肺部腫瘤周圍正常肺組織可通過肺部大血管的血液循環(huán)和呼氣散熱，因此正常肺組織實際起著絕緣的作用，使能量可以充分集中在病變部位；另外，肺部腫瘤組織的血流量低，因此 PFA肺部腫瘤是可行且有效的。2009年劉寶東等對66例中晚期非小細胞肺癌進行射頻消融治療。1 年生存率為90.5%，未見嚴重并發(fā)癥和治療相關的放射性損傷。
圖9:患者在接受CT引導下射頻消融術
20世紀90年代，冷凍消融技術逐漸發(fā)展成熟。冷凍消融技術（cryoablation）是指通過低溫技術冷凍病變組織從而達到原位滅活實體組織的方法，作用原理是利用低溫使病變組織快速降溫對細胞造成冰晶損傷、溶質(zhì)損傷和微血管栓塞，引起細胞壞死或凋亡，從而達到治療的目的。由于冷凍消融采用能量交換的物理方法來實現(xiàn)治療目的，其對人體的創(chuàng)傷及副作用遠低于常規(guī)的放療和化療，因而被人們譽為“綠色療法”。
圖10:患者在接受圖像引導下冷凍消融術
21世紀，復合式冷熱消融技術，以我國海杰亞（北京）醫(yī)療器械有限公司自主研發(fā)的康博刀為代表，它實現(xiàn)-196℃~80℃巨大溫差，腫瘤細胞滅殺更徹底，80℃復溫也避免了單一冷凍消融易發(fā)生針道出血及種植轉(zhuǎn)移。通過相變制冷技術使得冷凍消融效率更高，單根消融針可以治療3cm以下小結節(jié)，雙針聯(lián)合足以覆蓋大多數(shù)3cm以上結節(jié)，降低了醫(yī)療成本和患者負擔，在肝癌、肺癌、腎癌、骨與軟組織肉瘤等多種實體腫瘤中都得到了很好的應用。
2015年，血管與介入放射學雜志JVIR刊登了一則冷凍消融對T0N0M0非小細胞癌的研究。5例患者接受了冷凍消融治療，并隨訪了5年。監(jiān)測局部和區(qū)域復發(fā)率和并發(fā)癥。5年生存率為67.8%，5年癌癥特異性生存率為56.6%，5年無進展生存率為87.9%。局部和區(qū)域合并復發(fā)率為36.2%。主要并發(fā)癥包括1例咯血和30例由于長期放置胸管引起的機械性硬化。
（三）經(jīng)支氣管鏡介入治療
1.經(jīng)支氣管鏡局部瘤體藥物化療
經(jīng)支氣管鏡局部瘤體藥物化療最早應用于20世紀八十年代末，是指在支氣管鏡引導下于瘤體中央及周邊多點注射敏感化療藥物，對中晚期中央型肺癌，尤其是管內(nèi)型及管壁浸潤型者，可提高局部藥物濃度，有效殺滅腫瘤細胞。該方法操作簡便，全身不良反應輕，并發(fā)癥少，是一有效姑息療法。適用于中晚期中央型肺癌，尤其適用于失去手術機會且出現(xiàn)氣道阻塞的患者。
圖12:患者在支氣管鏡室接受治療
其具體方法是經(jīng)鼻插入支氣管鏡，看到瘤體后經(jīng)支氣管鏡操作孔道送入注射針，直視下將針頭部推出，刺入瘤體深度3~4mm，于瘤體中央及周邊多點注射藥物，每周治療1次，4~6次為1個療程。
2008年王睿榮等對22例失去手術機會或因體質(zhì)差不愿接受手術或放化療的住院及門診晚期肺癌患者，經(jīng)纖維支氣管鏡注射針注入絲裂霉素6mg 及順鉑20mg至瘤體中央及周圍。結果顯示.支氣管腔內(nèi)腫瘤完全消失2例（9.1%），腫瘤明顯縮小17例（77.3%），有效率為86.4%，無效3例（13.6%）。
2.經(jīng)支氣管鏡介入氣道腔內(nèi)后裝放射治療
經(jīng)支氣管鏡介入氣道腔內(nèi)后裝放射治療是指在支氣管鏡引導下將放射源送至靶部位行氣道腔內(nèi)后裝放療，常用于主支氣管不完全阻塞的中央型肺癌、術后復發(fā)以及腫瘤致氣道狹窄經(jīng)微波熱凝、高頻電刀燒灼或置入支氣管支架后的肺癌患者。自 1983 年 Mendiodo首先將這種治療技術應用于肺癌治療以來，它已經(jīng)歷了將近30年的時間。
圖13:患者在接受經(jīng)支氣管鏡介入治療
作為一種重要的輔助和姑息治療手段，近距離放療為廣大肺癌患者，特別是腫瘤局限卻無法耐受手術或手術未能切凈，伴有氣道阻塞的中晚期肺痛患者，在改善癥狀、控制病情甚至治愈疾病方面帶來新的希望。
2010年張?zhí)壹t對20例支氣管肺癌腔內(nèi)侵犯的患者進行了經(jīng)支氣管鏡腔內(nèi)放療治療，結果顯示，咳嗽緩解18例，有效率90%；呼吸困難緩解7例，有效率78%；發(fā)熱緩解2例，有效率67%。放療結束后1月電子支氣管鏡觀察：癌腫消退、管腔通暢者18例；癌腫部分消退、管腔增寬者2例；8例肺不張者中，完全復張者6例，部分復張者2例；12 例阻塞性肺炎者均明顯吸收。
3.經(jīng)支氣管鏡置入氣道支架
經(jīng)支氣管鏡置入氣道支架最早應用于20世紀八十年代末，是指在支氣管鏡引導下置入氣道支架以迅速擴張因肺癌所導致的氣管、主支氣管重度狹窄，緩解臨床癥狀。主要適用于無外科手術指征的氣管、主支氣管重度狹窄的肺癌患者。
常用的氣道支架有硅酮橡膠支架、不銹鋼絲支架、鎳欽記憶合金網(wǎng)絲支架等，后兩種又有帶膜與不帶膜支架。采用支氣管鏡導向，直視下經(jīng)鼻支架置入法，具有快速、準確、危險性小及無需X線透視設備、病房床邊亦可操作等優(yōu)點。2007念左萬里等對32例肺癌合并氣道狹窄患者進行了經(jīng)支氣管鏡氣道支置入架治療，置入后呼吸困難癥狀立即緩解，PaO2，PaCO2，明顯改善，咳嗽咯血、異物感等近期并發(fā)癥癥狀輕微.出現(xiàn)氣道阻塞、支架移位等遠期并發(fā)癥的幾率較小。
此外，臨床上還有經(jīng)支氣管鏡微波熱凝治療、經(jīng)支氣管鏡高頻電燒灼治療、經(jīng)支氣管鏡激光治療等介入方法治療原發(fā)性肺癌，目前臨床開展未普及，還需要大量的臨床實驗研究。
三、肺癌的基因介入治療
1990年以來，基因治療為肺癌的治療帶來了新的希望，并有可能成為治愈肺腫瘤的唯一方法。基因治療中的關鍵問題是基因的導入，即基因轉(zhuǎn)移，就是將目的基因選擇性地導入靶細胞，使其轉(zhuǎn)染效率、安全性、靶向性得到保證。
基因介入治療包括：
①腫瘤的細胞因子基因治療；
②腫瘤的抑癌基因治療；
③腫瘤的自殺基因治療；
④淋巴細胞協(xié)同刺激因子激活基因治療等。
基因治療的介入方式：
①基因進入循環(huán)引起的全身反應比較嚴重，應采用瘤內(nèi)注射；
②抑癌基因旁觀效應不十分明顯，血管內(nèi)灌注有助于提高轉(zhuǎn)染率，增加療效；
③免疫基因治療，由于需要激活機體內(nèi)在的抗腫瘤免疫反應，應選用血管內(nèi)灌注；
④與載體相關的方式應根據(jù)其安全性及轉(zhuǎn)染率進行選擇；
⑤較大而孤立的結節(jié)一般采用瘤內(nèi)注射；
⑥較小或多發(fā)的病灶一般采用血管內(nèi)灌注。
（一）瘤體內(nèi)基因注射
可以用超聲、CT 或支氣管鏡引導下瘤體內(nèi)注射，也可以通過肌肉或者靜脈內(nèi)注射，這些方法操作簡單直觀。許多研究證明，瘤體內(nèi)注射后大部分的劑量集中在腫瘤內(nèi)，使得腫瘤組織獲得不同程度的基因轉(zhuǎn)導，更多的是激發(fā)局部抗腫瘤反應，而對全身的影響較少，但其最大缺陷在于轉(zhuǎn)染率不高。
（二）經(jīng)導管血管內(nèi)局部灌注
是通過支氣管動脈超選擇性插管，經(jīng)腫瘤供血血管的選擇性灌注目的基因及載體，實現(xiàn)基因治療的靶向性控制。與瘤體內(nèi)介入注射相比，該方法可明顯提高轉(zhuǎn)染率。2005年，Semin Thorac Cardiovasc Surg發(fā)現(xiàn)，經(jīng)導管從腫瘤供血動脈直接進入可以減少或避免導向治療中存在的三大問題，即“稀釋”“生理屏障”“非特異型吸收”，并且可以減少抗體的產(chǎn)生。
經(jīng)導管血管內(nèi)局部灌注到靶點
如果將治療基因制備成栓子，可以阻斷腫瘤血流，阻止血流對藥物的沖刷，延長載體與靶細胞的接觸時間，增加靶器官組織對基因藥物的攝取，從而加強治療效果。栓塞后可引起腫瘤區(qū)缺血，從而誘導促凋亡基因表達增高，TNF也同時增高，進而誘導細胞凋亡。一次性通過腫瘤的供血動脈給予較高濃度的化療藥物，可以大大提高腫瘤內(nèi)的藥物濃度，亦可促使腫瘤組織壞死和誘導腫瘤細胞凋亡，使腫瘤縮小甚至消失。
以上各種介入方法均有其優(yōu)勢及其局限性，其實質(zhì)都屬于不能手術切除肺癌患者腫瘤的治療手段，屬于肺癌綜合治療的方法之一。臨床上對于如何使這些方法更有效地結合、對多種療法的研究和隨訪、合適的治療時間和次數(shù)、如何在綜合治療中與其它手段相配合等均有待進一步的臨床對比與研究。
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